EFFECTS

Sammanfattning

EFFECTS är en pågående svensk akademikerdriven randomiserad, kontrollerad studie vars syfte är att undersöka om 20 mg fluoxetin per dag kan förbättra utfallet efter stroke. Behandlingen påbörjas 2-15 dagar efter insjuknandet och pågår under 6 månader.  Studien startade den 20 oktober 2014 och målet är att inkludera 1500 individer vid 35 center i Sverige fram till oktober 2018.

Studienamnet, EFFECTS, är bildat av det engelska namnet på studien (Efficacy oF Fluoxetine – a randomisEd Controlled Trial in Stroke).

Bakgrund

Varje år insjuknar 16 miljoner människor i stroke varav 5,7 miljoner avlider. I Sverige drabbas drygt 23 000 individer av stroke årligen. Hälften av de överlevande har olika former av funktionsbortfall.

Fluoxetin är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som har används mot depression sedan 1980-talet. Det är det mest studerade SSRI-preparatet. Hos djur, där man orsakat stroke, har det visat sig att fluoxetin leder till nybildning av hjärnceller inom det skadade området och att perioden för skadeläkning förlängs. Djurmodeller har visat att fluoxetin påverkar hjärnans plasticitet positivt på flera sätt.

Studier på människor har också visat positiva resultat av SSRI efter stroke. FLAME-studien (Fluoxetine on Motor Rehabilitation After Ischemic Stroke) är den hittills största studien (n=118). FLAME inkluderade patienter med ischemisk stroke och motoriskt bortfall. Andelen patienter som var oberoende efter 3 månaders behandling var i absoluta tal 17 % högre i gruppen som fick 20 mg fluoxetin per dag jämfört med dem som hade fått placebo.

I en Cochrane-översikt identifierade 52 studier av SSRI och stroke. Dessa studier inkluderade 4 059 patienter varav 28 studier undersökte fluoxetin. Resultatet av denna meta-analys visade att patienter som behandlades med fluoxetin hade mindre funktionsbortfall, lägre förekomst av depression och ångest jämfört med kontrollgruppen. Resultaten var lovande men studierna var heterogena och effekten av SSRI var lägre om man enbart tog med studier av hög kvalitet.

EFFECTS stöds av Vetenskapsrådet, Hjärt- lungfonden, STROKE-förbundet, Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarstiftelse. Karolinska Institutet är sponsor.

Primär hypotes

EFFECTS primära hypotes är att en kapsel fluoxetin 20 mg om dagen ökar andelen oberoende vid 6 månader jämfört med placebo. Oberoendet mäts med en skala som heter modifierad Rankin Scale(REF).

Sekundära frågeställningar och utfallsmått

• Kvarstår förbättring efter 6 månader? Individer följs upp till 12 månader.
• Förbättrar fluoxetin den motorisk återhämtningen? Kvarstår den förbättringen upp till 12 månader? Mäts med delar av National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)(REF).
• Förbättrar fluoxetin dysfasi och kvarstår den förbättringen upp till 12 månader? Mäts med delar av NIHSS.
• Påverkan av det dagliga livet, mätt med Stroke Impact Scale(REF)
• Förbättrar fluoxetin livskvalitet, mätt med skalan EQ5D-5L? (REF)
• Påverkan av vitalitet och trötthet, mätt med en en subskala av Health Questionnaire. (REF)
• Förekomst av depression definierat enligt DSM-IV-kriterier och depressions-skalan MADRS. (REF)
• Kognition, påverkan på minne och koncentration mätt med MoCA.
• Hälsoekonomi. Minskar kostnaden för samhället under det första året?
• Är rutinmässig användning av fluoxetin under 6 månader säker?

Metod

EFFECTS är en akademikerdriven randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad studie av 20 mg fluoxetin efter akut stroke.

Inklusionskriterier

1. Ålder ≥18 år.
2. Kan randomiseras 2 till 15 dagar efter strokeinsjuknandet. Dagen för strokeinsjuknandet = dag 0.
3. Radiologisk undersökning av hjärnan förenlig med hemorrhagisk eller ischemisk stroke. En normal DT av hjärnan är förenlig med ischemisk stroke.
4. Kvarstående kliniskt signifikanta bortfallssymtom tillräckliga för att motivera 6 månaders studiebehandling enligt patienten och den behandlade läkarens bedömning.
5. Villig att ta studieläkemedlet under 6 månaders tid
6. Informerat skriftligt samtycke

Exklusionskriterier

1. Subaraknoidalblödning, om den inte är sekundär till en intrakraniell blödning.
2. Ej möjlig att följa upp i 12 månader, t.ex. livshotande sjukdom med hög sannolikhet till död inom 12 månader, eller planer på att flytta utomlands inom det närmaste 12 månaderna.
3. Oförmåga att talar svenska eller saknar närstående som kan hjälpa till med att fylla i frågeformulär.
4. Anamnes på epileptiskt krampanfall.
5. Överkänslighet eller kontraindikationer mot fluoxetin, inkluderande: a) Nedsatt leverfunktion (S-ALAT > 3 gånger av det övre referensområdet för det lokala laboratoriet), b) Nedsatt njurfunktion (S-kreatinin >180 mikromol/L).
6. Gravid eller ammande. Fertil kvinna ska ha fungerande antikonceptionsmedel, minst peroral antikonception. En kvinna i fertil ålder måste ta graviditetstest (S-hCG) före inkludering i studien samt efter avslutande av studieläkemedlet.
7. Tidigare läkemedelsöverdos i självskadesyfte eller självmordsförsök.
8. Pågående depression, eller depression den senaste månaden som krävt SSRI-behandling.
9. Pågående behandling som har allvarlig interaktion med SSRI. Samtidig behandling med Monoamine oxidas (MAO)-hämmare kan leda till livshotande interaktioner. I det fall man vill påbörja behandling med MAO-hämmare av patient som varit inkluderad i studien, måste man avvakta 5 veckor.
10. Samtidigt deltagande i annan klinisk behandlingsstudie.

Randomisering och power-beräkning

Efter att ha erhållit informerat skriftligt samtycke, samlar vi in baslinjedata. Data matas in via en säker anslutning via webben, i ett särskild centralt prövnings-specifikt randomiseringssystem. Efter att systemet har kontrollerat att data är komplett och konsistent allokeras patienten till ett unikt studienummer och läkemedelsnummer. Studieläkemedlet innehåller antingen fluoxetin eller placebo. Det prövningsspecifika randomiserings-systemet innehåller en minimiseringsalgoritm som balanserar randomiseringen på fyra faktorer:

• Tidig (dag 2-8) eller sen (dag 9-15) inkludering
• Predicerat 6-månaders utfall, baserat på en sex enkla variabler (REF)
• Förekomst av motoriskt bortfall, mätt med en del av NIHSS
• Förekomst av dysfasi, mätt med en del av NIHSS

Med minst 1 500 patienter har EFFECTS en 90 procentig power att påvisa en absolut förbättring med 5,6 % av andelen patienter med mRS av 0-2 vid 6 månader, från 27 % till 32,6 %.

Uppföljning

Lokal uppföljning vid inkluderande center

Uppföljning kan utföras av sjuksköterska eller läkare. Tidpunkt, metod och innehåll enligt nedan:

• 1 vecka: Telefon. Kontroll av följsamhet till läkemedel, eventuella biverkningar. Beräknad tid 5 minuter.
• 1 månad: Telefon. Kontroll av följsamhet till läkemedel, eventuella biverkningar. Beräknad tid 5 minuter.
• 3 månader. Återbesök eller via telefon. Depressionskattning. Återlämnar burk 1 med läkemedel och erhåller burk nummer 2. Tar cirka 30 minuter.
• 6 månader lokalt: Återbesök. Depressionskattning, kognition, NIHSS. Tar cirka 60 minuter.

Central uppföljning

• 6 månader central uppföljning med enkät. Tar cirka 30 minuter att svara på för deltagaren
• 7 månader. Telefon. Uppföljning för att fånga upp eventuell depression. Beräknad tid 5 minuter. Görs av det lokala centret.
• 12 månader. Central uppföljning. Samma enkät som vid 6 månader.

Samarbete med två andra akademikerdrivna studier

EFFECTS samarbetar med två andra akademikerdrivna studier av fluoxetin efter stroke: Fluoxatine Or Control Under Supervision (FOCUS) i Storbritannien och The Assessment oF FluoxetINe In sTroke recoverY (AFFINITY) i Australien och Nya Zeeland. Vi har gemensamma inklusions- och exklusionskriterier. Några sekundära utfallsmått varierar och är anpassade efter de lokala förutsättningarna i respektive land. Vi planerar att poola data och målet är 6 100 individer (EFFECTS 1 500, FOCUS 3 000 och AFFINITY 1 600).

Preliminär analysplan

En detaljerad analysplan kommer att presenteras av huvudprövaren och statistiker innan databasen låses. Den primära analysen kommer att behålla patienten i den ursprungligt tilldelade gruppen. Vi kommer att använda ordinal regressionsanalys för att jämföra vilken funktionsnivå patienten har vid 6 månader, justerad för de faktorer vi har vid vår minimiseringsalgoritm 15.

Subgruppsanalyser

Funktionsnivån (mRS) vid 6 månader kommer att jämföras med ordinal regressionsanalys i följande subgrupper:

• Ålder (≤ 70, ≥ 70 år)
• Sannolikheten för ett gott utfall vid inkluderingen, baserat på sex enkla faktorer. Syftet är att undersöka om effekten av fluoxetin hänger samman med strokens svårighetsgrad.
• Typ av stroke (ischemisk versus hemorrhagisk)
• Patienter som inte kan ge eget informerat samtycke. Det sistnämna gäller dock inte i Sverige, eftersom svenska individer måste ge informerat samtycke, utan gäller de individer som inkluderas i Storbritannien, Australien och Nya Zeeland. Detta är intressent eftersom det då kommer att undersöka om rutinmässig användning av fluoxetin hjälper patienter med språksvårigheter och kognitiva problem.

Prövarna i dessa tre studier har gemensamt beslutat om ett gemensamt huvudprotokoll för att möjliggöra en prospektiv individuell metaanalys av data och därmed kunna svara på de sekundära frågeställningar. Även om det finns likheter mellan de olika sjukvårdssystemen så förekommer betydelsefulla skillnader, t.ex. är tillgången till fysioterapi mer begränsad i Storbritannien jämfört med Sverige. Det kan vara betydelsefullt eftersom det finns indikationer på att effekten av fluoxetin ökar vid samtidig träning.

Aktuell rekrytering

EFFECTS startades den 20 oktober 2014 och i slutet juli 2016 har drygt 420 individer inkluderats vid 29 aktiva center. Målet är 1 500 patienter vid ett 35-tal center i Sverige.

Godkännanden

Godkänd av regionala etikprövningsnämnden

EFFECTS godkändes av den Regionala etikprövningsnämnden 2013-09-30, Stockholm, (diarienummer 2013/1265-31/2), gäller för hela Sverige.

Godkänd av Läkemedelsverket

Godkännande av Läkemedelsverket i Uppsala 2014-08-08 (Diarienummer 5.1-2014-43006).

EudraCT-Number

EFFECTS har EudraCT nummer 2011-006130-16.

Registrerad hos ISRCTN och Clinicaltrials.gov

EFFECTS är registrerad på två oberoende forskningsdatabaser:

• ISRCTN (och har tilldelats numret ISRCTN13020412)
• Clinicaltrials.gov, nummer NCT02683213

Studieledning

Chief Investigator

Sektionsöverläkare Erik Lundström MD, PhD Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Inst f klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet Neurologen, Byggnad R3:04 171 75 Stockholm Telefon 08 517 700 00 (växel) E-post: erik.lundstrom@ki.se Publications (ORCID org, ID 0000-0002-5313-9052)

Trial Manager

Eva Isaksson Forskningssjuksköterska Danderyd Hospital Dept of Medicine 182 88 Stockholm Telefon 08 123 550 00 (växel) Fax: 08 655 73 35 E-post: eva.isaksson@ds.se

Trial Manager Assistant

Nina Greilert Forskningssjuksköterska Danderyd Hospital / KI DS Dept of Medicine 182 88 Stockholm Telefon 08 123 550 00 (växel) Fax: 08 655 73 35 E-post: nina.greilert@ds.se

Statistiker

Per Näsman PhD, Associate Professor Center for Safety Research Royal Institute of Technology TR 10A 100 44 Stockholm Telefon: +46 8 790 75 30 E-post: per.nasman@abe.kth.se

Specialist på antidepressiv behandling

Björn Mårtensson Överläkare i psykiatri, MD, PhD Department of Clinical Neurosciences Karolinska Institutet Psykiatri Nordväst (R5) Karolinska University Hospital 171 76 Stockholm

Sponsor och representant för sponsor

Karolinska Institutet Dept of Clinical Sciences Danderyd Hospital 182 88 Stockholm

Deltagande center och personal

1. Danderyds sjukhus, PI Ann-Charlotte Laska, Forsknings-sjuksköterska: Hillevi Asplund, Status: Första inkluderade patienten 2014-11-11
2. Karolinska universitetssjukhuset, Solna, PI Erik Lundström, Forsknings-sjuksköterska Anne-Marie Parlatore, Status: Första inkluderade patienten 2014-10-20
3. Skaraborgs Sjukhus Skövde, PI Eric Bertholds, Forsknings-sjuksköterska: Eva Åkerhage, Status: Första inkluderade patienten 2015-03-05
4. Hässleholms Sjukhus, PI Magnus Esbjörnsson, Forsknings-sjuksköterskor: Erika Ekholm Snygg, Anna Zenthio, Status: Första inkluderade patienten 2015-03-23
5. Akademiska sjukhuset, PI Bernice Wiberg, Forsknings-sjuksköterskor: Käthe Ström och Eva-Lis Lundberg, Status: Första inkluderade patienten 2015-04-20
6. Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge, PI Ioanna Markaki. Forsknings-sjuksköterska : Magnus Hiis, Status: Första inkluderade patienten 2015-04-08
7. Mora lasarett, PI Jörg Teichert, Forsknings-sjuksköterska: Solveig Östberg, Status: Första inkluderade patienten 2015-04-15
8. Falu lasarett. PI Magnus Bergmann, Forsknings-sjuksköterska: Ingegerd Lönn och Monica Holst, Status: Första inkluderade patienten 2015-05-13
9. Skaraborgs sjukhus, Lidköping, PI Lennart Welin, Forsknings-sjuksköterska: Ingrid Roland och Sofia Wahll, Status: Startmöte (site initiated) 26 maj 2015, Första inkluderade patienten: 6 oktober 2015
10. Capio S:t Görans sjukhus, PI Ulrika Löfmark, Forsknings-sjuksköterska: Marielle Anzén och Pirjo Perduv, Status: Startmöte (site initiated) 10 mars 2015, Första inkluderade patienten: 24 juni 2015
11. Visby lasarett, PI Sven-Erik Bysell, Forsknings-sjuksköterska: Anna Vestberg-Bysell, Eva Smedberg, Första inkluderade patienten: 2015-11-04
12. Norrlands universitetssjukhus (Umeå), PI: Xiaolei Hu, Forsknings-sjuksköterska: Britta Pettersson, Första inkluderade patienten: 22 sep 2015
13. Kristianstads sjukhus, PI Axel Andersson, Forsknings-sjuksköterska: Lena Eriksson, Första inkluderade patienten: 24 sep 2015
14. Norrtälje sjukhus, PI: Ann Enqvist, Forsknings-sjuksköterska: Pernilla Lundström och Linnea Nikander, Första inkluderade patienten: 09 dec 2015
15. Helsingborgs lasarett, PI Pernilla Sandgren, Forsknings-sjuksköterskor: Malin Karlsson och Petra Karlsson, Första inkluderade patienten: 18 nov 2015
16. Skånes Universitetssjukhus Malmö, PI Eva Ask, Forsknings-sjuksköterskor: Elisabeth Poromaa, Cecilia Johnsson, Första inkluderade patienten: 18 dec 2015
17. Halmstads sjukhuset, PI: Peter Thomasson-Sommer, Forsknings-sjuksköterska: Lisbeth Andersson, Första inkluderade patienten: 1 dec 2015
18. Mälarsjukhuset (Eskilstuna), PI Bo Danielsson. Forsknings-sjuksköterska: Åsa Byström, Första inkluderade patienten: 23 nov 2015
19. Rehabstation Stockholm, PI Sapko Bjelak, Forsknings-sjuksköterska: Petra Engblom, Lena Peltovuoma, Första inkluderade patienten: 24 nov 2015
20. Skånes Universitetssjukhus Lund, PI Andreas Arvidsson, Forsknings-sjuksköterska: Gunilla Nilsson, Första inkluderade patienten:
21. Sundsvalls sjukhus, PI Fredrik Björck, Forsknings-sjuksköterska: Anna Aronsson, Maria Kaldensjö, Första inkluderade patienten: 18 dec 2015
22. Sahlgrenska sjukhuset, PI Anke Brederlau, Forsknings-sjuksköterskor: Lena Rosén, Första inkluderade patienten: 15 april 2016
23. Högsbo sjukhus, PI Trandur Ulfarsson, Forsknings-sjuksköterska: Marie Gustafsson, Första inkluderade patienten: 4 mars 2016
24. Stora Sköndal, Stockholm , PI Mehran Taklif, Forsknings-sjuksköterska: Lena Lindwall. Åsa Samuelsson, An-Kristin Hamrin,, Första inkluderade patienten: 22 januari 2016
25. Östersunds sjukhus, PI Magnus Gibson, Forsknings-sjuksköterska: Linda Wiklund, Linn Tander, Första inkluderade patienten: 10 mars 2016
26. Alingsås sjukhus , PI Brita Eklund., Forsknings-sjuksköterska: Ida Abrahamsson, Första inkluderade patienten: 25 februari 2016
27. Ängelholms sjukhus , PI Björn Hedström, Forsknings-sjuksköterska: … Första inkluderade patienten: 15 mars 2016
28. Stockholms sjukhem, PI Ellinor Richardsson, Forsknings-sjuksköterska: Tarja Thiang, Pia Storbacka, Helena Ekman, Första inkluderade patienten: 4 april 2016
29. Örebro Universitetssjukhus, rehabiliteringsmedicinska kliniken. PI …, Forsknings-sjuksköterska: … Första inkluderade patienten: …